神经重症中的镇静：镇静剂药理学及镇静方式的新进展
神经重症中的镇静：镇静剂
药理学及镇静方式的新进展
翻译：吴舒沁 审校：骆建军
综述目的:
在这篇文章中，讨论了在神经危重症中镇静剂的特定和一般适应症，并概述了当前对这些患者镇静剂治疗方案的见解。此外，还回顾了镇静剂对中枢神经系统的生理作用。
最新进展:
在普通ICU中，大量证据支持浅镇静策略，而不是随意的深镇静。遗憾的是，在患有严重急性颅脑损伤的患者中，来自随机对照试验的证据几乎不存在，仅仅是在临床实践中得到专家意见，生理学研究和观察性或小型干预试验的支持。不同的镇静剂各有不同的益处和副作用。
总结:
根据在普通ICU人群中的研究结果推断，建议神经ICU在特定指征时保留持续深镇静。虽然进一步了解颅脑损伤患者的脑生理变化可能有助于指导个体化镇静，但我们仍缺乏足够的证据基础对特定的患者群体提出广泛的建议。
关键点
建议机械通气患者每日中断或减少镇静，以加强神经系统评估并改善短期和长期预后。在NCCU中存在镇静的特定适应症:ICP控制、癫痫控制、CMRO2、PSH降低，和脑保护治疗。
在重症急性获得性颅脑损伤患者中使用镇静剂进行神经保护的未来研究应侧重于相关预后，同时监测与继发性颅脑损伤有关的重要病理生理机制，如发现皮质播散抑制，神经炎症和能量功能障碍。
神经重症患者的个体化镇静应考虑所有已知的效果，潜在的优势和副作用，可能的药物相互作用，以确定适合特定临床情况的最佳镇静方案。
简介
在普通ICU中，建议机械通气患者采用浅镇静而不是深镇静，并结合每日唤醒试验。随机对照试验(RCT)证明了该方案的短期益处，例如减少ICU住院时间(LOS)和缩短机械通气时间。然而，在这些试验中排除了颅脑损伤患者。在神经危重症监护室（NCCU）中，镇静剂用于特定的治疗适应症，而不是用于没有颅内疾病的患者。相反，镇静剂会干扰患者的临床神经学评估。本文就NCCU的适应症、镇静方案、监测深度以及常用镇静剂的药理特性作一综述。
持续使用镇静剂在NCCU的特定指征
颅内压（ICP）控制是NCCU持续镇静剂的重要指征，即使这种做法的证据是基于低质量证据。ICP是即将形成脑疝和灌注紊乱的警告信号。ICP升高与患者预后恶化的关系取决于ICP升高的程度以及颅高压发作的持续时间。镇静剂通过多种机制降低ICP。
第一，抑制咳嗽或其他形式的Valsalva动作（译者注：Valsalva是由意大利解剖学家Antonio Maria Valsalva于1704年提出而命名。由于它在操作上具有简便、实用及无创性等优点，在临床上沿用已久。Valsalva试验是令病人行强力闭呼动作，即深吸气后紧闭声门，再用力做呼气动作，呼气时对抗紧闭的会厌，通过增加胸内压来影响血液循环和自主神经功能状态,进而达到诊疗目的的一种临床生理试验）。
第二，减少了躁动和肌肉颤动。
第三，可以减少大脑新陈代谢（CMRO2）。CMRO2严密调节脑血流量（CBF），CBF降低可降低脑血容量（CBV），使患者的ICP /体积曲线处于不太陡峭的范围。此外，当脑灌注至关重要时，CMRO2的减少可以纠正大脑的供需不匹配。
第四，可以治疗癫痫，如下所述。最后，镇静剂可以促进ICP目标治疗，例如机械通气控制PaCO2。下文将讨论不同镇静剂的具体特性。持续镇静也是顽固性癫痫持续状态（RSE）的一种挽救治疗，如果持续癫痫发作超过40分钟对一线和二线抗惊厥药均未有效，应予以考虑。对于该适应症，指南建议在连续脑电图（EEG）监测下使用硫喷妥钠，咪达唑仑，戊巴比妥或丙泊酚的麻醉剂量。RCT没有明确的证据支持这种挽救疗法。NCCU镇静的第三个具体适应症是应用于目标体温管理（TTM）。TTM与寒战有关，导致患者不适，CMRO2增加和ICP增加。与长效作用产品如咪达唑仑和芬太尼相比，这里可能首选短效镇静剂如丙泊酚和瑞芬太尼。
最后，阵发性交感神经过度兴奋综合征（PSH）是严重的后天性颅脑损伤后罕见但令人重视的临床综合征，伴有阵发性心动过速，高血压，呼吸急促，高热和传入性的刺激痉挛。持续输注镇静剂常用于抑制PSH的症状。GABA-作用机制的药物如丙泊酚和咪达唑仑不是首选，但阿片类药物和a-2激动剂如可乐定或右美托咪定，可以在患者仍在ICU时作为有效的临时治疗选择。在Oddo等人的综述中可以找到关于在NCCU中精准和更详细的镇静剂特定适应症。在这些特定适应症之外，NCCU患者的镇静策略，无论入院诊断如何，都应浅镇静而非深镇静，来进行神经学评估并避免持续镇静的副作用，如下面部分所述。
深镇静的评估
指南建议滴定至浅镇静并使用临床量表设定治疗目标并评估镇静深度。当镇静用于NCCU特异性适应症时，应通过适当的监测将治疗滴定至治疗目标：以ICP控制为目标进行ICP监测，治疗癫痫时进行持续EEG监测，TTM和PSH的临床量表。特别是监测何时停止镇静是很重要的。双光谱指数（BIS）监测仪使用经处理的EEG信号来衡量镇静深度，并且在普通ICU用于深镇静并伴有神经肌肉阻滞，或当不能使用镇静量表时给予浅镇静。在创伤性颅脑损伤（TBI）中，BIS显示预后。一项针对高级NCCU的小型前瞻性RCT，主要包括出血性脑卒中患者，证实分别给予BIS引导镇静与镇静量表引导镇静，两者相比12小时内丙泊酚用量BIS组显著减少。但这些发现需要在更大的试验中得到证实，才能得到广泛推荐。
镇静方案和神经唤醒测试
临床神经学检查(neuroexamination，神经学检查)是评价NCCU住院患者的重要依据，其主要目的有三个:一是检查是否存在神经学的异常;第二，制定鉴别诊断并确定问题可能的解剖位置;第三，通过连续评估判断神经系统疾病的进展。镇静会干扰许多方面的神经学检查，这就是为什么必须避免不必要的镇静，滴定治疗目标，一旦症状不再存在就停用镇静剂，并在撤除期间仔细监测。
集束化镇静可降低ICU患者的住院时间。只有一项研究检测了集束化镇静剂的有效性，特别是在NCCU中。使用前后设计，集束化镇静可使疼痛更充分的控制，减少丙泊酚和咪达唑仑的使用，并且在进行每日神经唤醒测试（NWT）时更快地苏醒。在普通ICU中，不明原因的长期昏迷患者进行NWTs被证实可以减少不必要的技术检查的次数。由于存在神经恶化的风险，在ICP控制的镇静患者中实施NWTs仍存在争议，而检测新的神经学发现的可能性似乎很低。最近的一项综述确定了纳入的研究，包括颅脑损伤患者NWT的一项回顾性和四项前瞻性观察试验，以及RCT的一个小的非预定亚组。在五项研究中，NWT与神经监测参数的恶化和/或不得不中断有关。总之，没有数据支持在严重脑损伤中任意地使用NWT。在执行NWT时，应该进行适当的监测。
在神经危重症中具体的镇静剂
丙泊酚
丙泊酚是一种GABA受体激动剂，也是ICU中最常用的镇静剂。它具有有趣的药代动力学特征，即使在长时间镇静后也能迅速恢复。丙泊酚在降低ICP非常有效，是治疗颅内高压的首选镇静剂，即使它有显著的血液动力学抑制作用和随之而来的CPP降低。丙泊酚具有剂量依赖性的脑电抑制作用，并且如上所述用作RSE的第三线治疗。此外，丙泊酚保留脑血管自动调节和CBF-CMRO2偶联。在NCCU中，丙泊酚输注综合征（PRIS）与长期大剂量输注有关，这是一种罕见的现象，其特点是由于线粒体的影响导致大量肌肉能量衰竭，导致横纹肌溶解、心律失常和心脏停搏。PRIS在大多数情况下是致命的。
咪达唑仑
与丙泊酚相比，咪达唑仑对CMRO2、CBF、ICP的降低不明显，这也是它不推荐作为颅内压治疗首选一线药物的原因之一，即使它具有更有利的血流动力学特性。与所有苯二氮卓平类药物一样，它具有抗惊厥特性，但不产生等电位脑电图。一项系统综述确定了4项研究，其中包括了对187名TBI患者使用丙泊酚与咪达唑仑镇静，并发现两种药物的疗效和安全性相似，在控制ICP和CPP方面没有差异。另一项系统综述发现丙泊酚比咪达唑仑更能降低血压和CPP。特别在NCCU中，由于组织积累和活性代谢物而导致的不可预知的延长觉醒是长期输注咪达唑仑的一个重要缺点。在最近的一项多中心的前后对比研究中，从基于咪达唑仑-芬太尼的方案转变成丙泊酚-瑞芬太尼的方案，可以显著地提前觉醒和增加无需机械通气天数。一项单中心观察队列研究发现，延迟觉醒与咪达唑仑的使用有关。由于使用咪达唑仑时神经认知可能会延迟，因此在心脏骤停后的患者中，建议避免使用苯二氮卓类药物。此外，咪达唑仑的使用，特别是输注咪达唑仑，是谵妄和创伤后应激障碍发生的独立危险因素。
氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，具有遗忘、感官减弱和镇痛的作用。氯胺酮同时具有镇痛和镇静的作用，使血流动力学稳定和肺血管舒张，成为麻醉和危重症中的理想药物。它具有保护阿片类物质的作用。遗憾的是，缺乏长期输注氯胺酮的安全性数据，它们与肝功能衰竭和出血性膀胱炎有关。
70年代两项小型研究报告称氯胺酮使无机械通气患者的脑脊液压力增加，所以长期以来一直被禁止用于有颅高压风险的患者。然而，最近包括了7项研究的系统性综述(在101名成人和55名儿童重症颅脑外伤患者中)提供了低水平的证据，证明氯胺酮不会增加，甚至可能会降低ICP，前提是患者需要机械通气和镇静。非创伤性神经疾病的二次系统回顾发现了同样的情况。由于氯胺酮具有仿精神作用，临床医生担心谵妄的风险。然而，一项回顾性队列研究比较了以氯胺酮为基础和非氯胺酮的镇静作用，发现谵妄发生率或谵妄天数没有显著差异。
有一些证据表明可能具有神经保护作用。氯胺酮可减少体外分离的人胶质瘤细胞中谷氨酸盐诱导的炎性细胞因子的产生，并减少MRI-光谱法测量的儿童额叶谷氨酸浓度。皮质播散去极化(CSDs)是一种大规模的神经和神经胶质去极化的传播波，是急性神经损伤患者脑损伤进展的重要因素。最近在10例蛛网膜下腔出血和TBI患者的小型前瞻性RCT中证实了临床前期数据表明氯胺酮可能减少CSDs的结果，甚至亚麻醉剂量的氯胺酮抑制了CSDs，这首次证明CSDs不仅仅是大脑受累的一种附带现象。
氯胺酮对CMRO2有不同的区域效应:额叶、脑岛和带状前回上升趋势，而脑桥、小脑和颞叶呈下降趋势。区域CMRO2中的这些变化并不完全遵循区域CBF的变化，这表明存在剂量依赖性的解偶联。
在长期癫痫发作期间，突触后GABA-A受体的数量和活性降低，导致GABA作用剂的有效性降低，同时NMDA受体的数量和活性增加。从这个角度来看，早期使用氯胺酮是否可以促进早期癫痫发作控制或改善预后是一个有趣的假设，目前尚未得到RCT证据的支持。目前，氯胺酮主要用于5 - 6种抗惊厥药物失效后使用。在一项回顾性研究中，在1/3的患者中，氯胺酮的使用有助于难治性或超RSE的永久控制。
右美托咪定是一种a-2激动剂，具有镇静作用而不引起意识丧失或昏迷，具有镇痛作用而不影响呼吸驱动。Cochrane最近的一篇综述总结说，与丙泊酚等更传统的药物相比，右美托咪定可以缩短拔管和出院的时间。在神经外科手术期间，与咪达唑仑或丙泊酚相比，右美托咪定可以进行更好的神经学评估，包括检测局灶性神经功能缺损。尽管近年来人们对a-2激动剂在NCCU患者中的安全性和有效性的兴趣激增，但文献非常有限，从最近的两项系统综述中看出: 在该人群中使用右美托咪定没有安全性问题，尽管现有证据的质量较低。尚没有找到有效的证据。目前，在NCCU中没有研究将右美托咪定与氯硝安定进行比较。
挥发性麻醉剂
新型麻醉药反射器Ana- ConDa和Mirus的发展改变了人们对在ICU中使用挥发性麻醉药镇静的兴趣。潜在的好处包括快速起效，支气管扩张，减少CMRO2和通过潮气末气体监测简易滴定。当长期使用时，挥发性药剂也可以通过少量的剂量调整改善镇静稳定性。在最近的荟萃分析中，与丙泊酚和咪达唑仑相比，挥发性麻醉药的苏醒和拔管时间明显缩短，但住院时间并无差异。然而，在NCCU中镇静药物仍未常规使用，因为CBF升高导致ICP升高的风险，尽管Villa等人的一项研究显示与丙泊酚相比, ICP水平没有差异。但一些问题仍然令人担忧，包括潜在的环境污染，这促使需要清除。流行病学数据显示长期挥发性麻醉剂用药途径与长期认知缺陷密切相关，特别是在儿童中。虽然通过适应症引起的困惑仍然是解释这些研究的一个重要问题，但这些潜在的神经毒性影响和安全的不确定性是不容忽视的，特别是在年轻和脑损伤患者中，妨碍了他们在NCCU中的使用，尽管2014年一项对老鼠的研究显示与丙泊酚相比，使用异氟醚时CSD降低。
阿片类药物
芬太尼与中度降低或无降低的CBF和CMRO2有关。对于舒芬太尼来说也是如此，在一项研究中发现ICP略有增加，这很可能是由于对血压暂时降低的正常自动调节反应。瑞芬太尼在临床上可引起CBF轻微的可忽略不计的升高。鉴于它们对ICP、CBF和CMRO2的影响非常相似且较小，因此应根据药代动力学特征来决定阿片类药物的选择：瑞芬太尼更快、更可预测地唤醒进行神经系统评估。然而，如果需要长时间的深镇静，可能优选芬太尼或舒芬太尼。
巴比妥类药物
巴比妥类药物引起剂量依赖性EEG抑制，几乎完全抑制基础代谢以上的所有皮质活动，伴随CMRO2，CMRgluc和CBF的减少。在大剂量时，存在重要的血液动力学抑制。其他副作用，如肠梗阻，损伤纤毛输送功能，肾毒性和肝毒性，肾上腺抑制和严重的免疫抑制，使巴比妥药物昏迷的患者极易发生潜在的致命并发症。此外，输注巴比妥药物具有不利的药代动力学特征并且具有延长的觉醒。鉴于这些重要的副作用，巴比妥类药物主要用作挽救性治疗，进行难治性癫痫发作和前面提到的药物治疗效果不佳的颅内高压的控制。鉴于近期RCT的结果，针对难治性颅内高压，低体温和减压颅骨切除术的挽救疗法已经淘汰或至少存在争议。事实上，关于预防性和次级低温的试验已经证明有害，而不是有益。早期减压颅骨切除术导致较差的临床预后，而二次减压颅骨切除术将导致更高比例的患者将保持植物人状态，并且只有一小部分患者在1年时具有良好的临床预后。
因此，根据现行指南的建议，巴比妥类药物目前是一线控制升高的难治性ICP的挽救治疗，以达到最高标准的医疗和手术治疗。在RCT中，硫喷妥钠（负荷剂量2 - 5 mg / kg，维持剂量3 mg / kg / h）比戊巴比妥（负荷剂量10 mg / kg，其次是维持剂量1 mg / kg / h）更加有效。
没有RCT将巴比妥类药物与其他镇静剂进行比较，作为治疗这两种绝望情况的最后手段，这只会导致证据不足或没有证据。然而，由于没有其他药物具有类似的强大效果，它们很可能仍将在这些情况中使用。
结论
在普通ICU患者的适应症之外，NCCU存在特定的镇静适应症。重要的是要将镇静剂的使用目标定在特定的治疗目标上，并监测其效果和副作用。最常用的镇静剂的生理作用是众所周知的，不幸的是，它们在颅脑损伤患者中使用的依据是薄弱的。通常需要多种药物来最大限度地发挥预期效果和最大限度地减少不利影响。